유전자치료제는 뭐고 바이오의약품 뭐야? 그리고 바이오시밀러는?

우선 유전자치료제부터 알아보죠.



유전자치료제

바이오기술의 발전으로 유전자치료제라고 칭해지는 것들도 좀 광범위해졌는데

먼저 단어에만 집중해서 좁은 의미로 유전자치료제는 유전질환치료 중 직접적인 유전자을 건드는 것들을 의미하겠죠. 즉 유전질환을 유발하는 유전자를 직접 교정하거나 이에 준하는 것들을 의미합니다. 대표적 유전질환으로 혈우병이 많이 알려져 있죠.  유전질환은 어떤 특정 유전자의 이상으로 나타나는게 일반적입니다. 지난 저의 글을 참조하시면 좋을 것 같습니다. ( 혈우병과 무당 라스푸틴  https://cdn.pgr21.com./?b=8&n=68230 )  유전질환은 정상인 사람과 다른 유전자 즉 유전된 돌연변이 염기서열로 발생하는 병으로 이 염기서열만 교정을 한다면 고통스러운 유전질환으로부터 해방 될 수 있습니다. 하지만 인간의 유전자는 100조개 세포 하나하나 있고 이 100조개 세포 모두의 DNA염기서열을 교정한다는 것은 사실상 불가능해 보여왔습니다. (가장 효율적인 방법은 유전질환을 가진 수정체를 교정하는 방법으로 교정받은 수정체로 태어난 아이는 부모의 유전질환을 가지지 않고 태어나겠죠. 실제 이에 대한 시도도 있었고 윤리적문제와 실제 성공했냐는 것에 대한 논란이 있습니다. 중국의 유전자 편집 아이 출생 논란 ) 그럼에도 불구하고 최근 바이오 기술의 발전으로 유전질환을 발생시키는 유전자 즉 특정 DNA 염기 서열을 직접 교정하려는 다양한 시도가 있었고 이에 대한 성과도 있습니다. 특히 제3세대 유전자 가위인 크리스퍼 (CRISPR/Cas9) 로 인해 다양한 가능성이 확인되고 있습니다.

  

1. 역분화 줄기세포 (iPSC, Induced Pluripotent Stem Cell)
환자의 피부조직세포와 같이 완전히 분화된 일반 세포에 KLF4, c-Myc, Oct-4, SOX2 등으로 불리우는 유전자 factor 등을 넣어주어 줄기세포 (이런 세포를 역분화줄기세포 (iPSC, Induced Pluripotent Stem Cell) 라고 합니다.) 로 만든 다음, 유전자 가위를 이용해 교정하고 교정된 줄기세포를 다시 체내에 돌려보내는 기술입니다. ( iPSC 는 윤리적인 문제에서 자유롭기 때문에 배아줄기세포의 방식을 사용하기 꺼려하는 많은 국가에서 활발하게 연구되고 있습니다. 거의 줄기세포연구의 주류라고 봐야겠지요.)  



2, 프로모터 (Promotor)
이는 우리 간세포 같이 단백질을 많이 만들어내는 기관의 일부세포에 유전자 가위를 통해 유전질환자들에게 결핍된 특정 단백질 유전자를 끼워 넣고 그 특정 단백질을 생산하는 유전자의 프로모터를 조절하여 결핍된 단백질을 공급해 유전질환을 치료하는 개념입니다.



3. 유전자치료(Gene Therapy)
유전자치료(Gene Therapy)라고 말은 거창하지만 이를 좁게 해석하면 유전질환자의 결핍된 유전자 대신 정상 유전자 즉 외부에서 만든 특정 DNA 염기서열 파편을 여러가지 트랜스포토를 이용하여 지속적으로 공급해 주거나 유전질환을 발생시키는 특정 단백질 생산을 막는 DNA염기나 RNA 염기를 공급해서 치료하는 것들도 포함합니다. 심지어 앞에 언급한 것들에 비해 비교적 간단한 방법(?) 이라 시판된 제품들도 있습니다.  
- 젠디신 (Gednicine) 은 정상 p53 단백질을 생산하는 유전자를 전달해주는 제품입니다.
- 글리베라 (Glybera) 는 지질단백질 분해효소를 생산하는 유전자를 전달해주는 제품입니다. 1회 치료비용 12억
- 임리직 (Imlygic) 은 RPE65 유전자 돌연변이로 생기는 망막질환을 치료하는 제품입니다.
- 온파트로(Onpattro) 는 비정상적인 트렌스티레틴 (transports thyroxin & retino) 생산을 명령하는 mRNA를 표적으로 하는 제품입니다. 아밀로이드병 치료에 쓰입니다.  




바이오의약품

그럼 바이오의약품은 무엇인가? 유전자 치료제와 겹치는 부분이 많지만 바이오의약품은 사람이나 다른 생물체로부터 유래한 것을 원료 또는 재료로 하여 제조한 의약품 모두를 의미합니다. 즉 유전자치료제는 바이오의약품에 속합니다.  그 밖에도 생물학적제제, 유전자재조합의약품, 세포배양의약품, 세포치료제 등이 바이오의약품에 속하고 바이오 기술의 발달로 바이오의약품의 영역은 점점 더 넓어지고 있습니다.  성장호르몬처럼 역사도 깊고 시판된 지 오래 된 것도 많아 특허가 만료된 것들도 있습니다. 그래서 여기에 우리가 많이 아는 바이오베터 (BioBetter), 바이오시밀러 (BioSimilar) 등이 나옵니다. 바이오의약품의 시장은 수천억달러 규모입니다.




바이오시밀러 (BioSimilar)와 바이오베터 (BioBetter)

바이오신약의 특허기간 만료가 되면 최종산물의 성분이 비슷하고 유사한 효능을 지닌 바이오의약품을 생산할 수 있는데 이를 바이오시밀러 (BioSimilar) 라고 합니다. 바이오의약품 특성상 바이오시밀러는 세포주와 제조설비, 제조 방법이 같다고 하더라도 최종산물인 단백질의 특성이 달라질 수 있기 때문에 다시 임상시험을 통해 오리지널 바이오의약품과 효능의 동등성을 입증해야합니다. 기존 바이오신약이나 바이오시밀러에 비해 더 효능이 뛰어난 바이오의약품을  바이오베터 (BioBetter) 라고 합니다.  비교적 바이오베터보다 허가 받기 용이한 바이오시밀러들이 주로 개발되는데 대표적인 기업으로 우리나라의 셀트리온이 있죠. 바이오 시밀러의 시장은 수십억달러 규모로 매우 크고 점점 더 커져가고 있습니다. 삼성바이오는 수익이 나는 허가난 바이오시밀러는 아직 없고 다른 회사의 허가난 바이오시밀러의 위탁생산을 하고 있습니다.

재조합형호르몬 (Recombinant hormones), 재조합형 성장인자 (Recombinant growth factors), 단일클론항체 (Monoclonal antibodies), 융합단백질 (Fusion proteins), 인터페론 (Interferons), 저분자량 헤파린 (Low Molecule Weight Heparins) 등의 기존 나와있는 바이오신약들의 특허가 만료됨에 따라 수많은 바이오시밀러 (BioSimilar) 들이 나오고 있습니다.


주요 바이오의약품과 바이오시밀러를 보면

휴미라 (Humira, 성분명  Adalimumab)는 애보트가 개발한 TNF-α의 단일클론항체로 자가면역질환 치료제로 사용되고 있음. 바이오 의약품 중 최초로 인간화한 항체.

레미케이드 (Remicade, 성분명 Infliximab) 는 얀센이 개발한  역시 TNF-α의 단일클론항체로 자가면역질환 치료제로 사용되고 있음. 셀트리온의 램시마(Remsima, 미국상품명 인플렉트라 Inflectra) 는 이를 카피한 바이오시밀러임.

엔브럴 (Enbrel, 성분명 Etanercept) 암젠이 개발한 역시 TNF-α의 단일클론항체로 자가면역질환 치료제로 사용되고 있음.

리툭산 (Rituxan, 성분명 Rituximab) 로슈가 판매 중인 CD20의 단일클론항체로 비호지킨성 림프종, 만성 림프구성 림프종 등에 사용되는 표적항암제. 셀트리온의  트룩시마(Truxima)  는 이를 카피한 바이오시밀러임

허셉틴 (Herceptin, 성분명 Trastuzumab) 로슈가 판매 중인 HER2/neu 수용체의 단일클론항체로 일부 유방암에 사용되는 표적항암제.  셀트리온의 허쥬마 (Herzuma) 는 이를 카피한 바이오시밀러임

아바스틴 (Avastin, 성분명 Bevacizumab) 역시 로슈가 판매 중인 혈관내피세포 성장 인자를 억제하는 단일클론항체로 암세포 주위에 새로운 혈관이 생성되는 것을 막는 표적항암제.  결장직장암, 유방암, 비소세포폐암에 주로사용됨. 셀트리온이 개발중인  ct - p16는 아바스틴의 바이오시밀러

키트루다 (Keytruda, 성분명 Pembrolizumab) MSD에서 판매 중인 T 세포의 특정 수용체(PD-1)에 결합하여 T세포가 암세포를 공격할 수 있게 하는 면역항암제. 흑색종, 비소세포폐암에 주로 사용됨.  

옵디보 (Opdivo, 성분명 Nivolumab) BMS에서 판매 중인 T 세포의 특정 수용체(PD-1)에 결합하여 T세포가 암세포를 공격할 수 있게 하는 면역항암제. 흑색종, 비소세포폐암에 주로 사용됨.


인보사 (Invossa) 그말싫

바이오신약도 다른 산업처럼 역시 소재나 아이템 보다는 대규모 자본에 의한 개발이나 제품화 기술이 중요한 시대가 되었습니다. 인보사 사태에서 알다시피 자기만의 소재나 아이템이 있다고 한들 그걸 개발하고 검증하는 기술력이 떨어지고 또 제품화하는 능력이 떨어진다면 바이오신약개발은 힘들 것 같습니다. 심지어 인보사는 사기까지 쳤으니. 일명 K-바이오에 많은 돈이 몰린다고 하나 이들이 연구개발에 전부 투입되는 것도 아니고 그 절대 값도 글로벌 빅파마의 비해 세발의 피입니다. 이는 소재나 원료 등이 더 풍부한 중국이 반도체에 자기들 딴에 막대한 투자한다고 했어도 거의 실패했고 (심지어 삼성과 하이닉스이 연구개발비가 중국의 반도체굴기에 투입된 비용보다 훨씬 큼) 한번 기술력경쟁에서 밀려서 이제 극복 못할 정도가 되어버린 일본이 반도체 시장에서 재기 하지 못하는 이유이기도 하겠죠.  지난 번 다른 분의 한국 바이오산업에 대한 글에 제가 이와 비슷한 내용의 댓글을 단적이 있습니다.  
https://cdn.pgr21.com./?b=8&n=76421&c=3218808
https://cdn.pgr21.com./?b=8&n=76421&c=3219003

큰 자본의 지속적이고 장기간의 투입으로 겨우 성과가 이루어질 듯 말 듯한 바이오신약인데 코오롱의 인보사나 삼성바이오 사태에서도 알 수 있다시피 한국 바이오신약산업은 주가나 시세차익에 관심이 많은 투기장이 되어버렸습니다. 한국 바이오신약산업엔 사기꾼들만 넘쳐납니다. 일반인들이 쉽게 기술력이나 제품의 성공가능성을 평가 할 수 없는 바이오산업 특성상 그 위험성에 알맞는 투자가 되어야하는데 묻지마 투자로 사람을 끌어들이는 도구로 바이오신약개발이 이용되는 것 같아 씁쓸하네요.  앞으로도 지속적이고 건전한 투자가 계속 이루어져 꼭 성공한 바이오신약이 나오길 간절히 기도합니다.



"이성규-질병 정복의 꿈, 바이오 사이언스 /과학전문기자의 최신 의료기술 트렌드" 등의 책을 일부 참조했습니다.

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