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19/05/28 10:58
인보사케이주 주 성분인 1액(동종연골유래연골세포, 이하 연골세포)과 2액(TGF-β1 유전자 도입 동종연골유래연골세포) 중 2액이 신장세포로 확인
미국 현시실사에서는 2액 세포에 삽입된 TGF-b1 유전자의 개수와 위치가 변동된 사실을 알고도 이를 숨기고 식약처에 관련 자료를 제출하지 않은 것으로 확인 특히 코오롱티슈진이 최근 공시에서 2017년 3월 위탁생산업체인 론자사가 세포주 변경 사실을 2년 전에 보고한 사실이 알려져 논란은 더욱 커진 상황 아아 끔찍하네요...비슷한(물론 논문을 위한 실험들이 많지만 크크) 컨셉의 실험을 하는 입장에서는 최악의 경우의 수는 다 나온 듯...
19/05/28 11:10
진통효과는 인정받았는데
추가한 신장세포가 종양원성이 있어서 판매하는 회사에서 실험용으로만 쓰라고 판매시 고지하고 있었고, 영국에서 진행한 실험에서 코오롱이 주장하는데로 방사선 처리를 거친 신장세포도 종양을 발생시켰다고 증명된 상황(의학전문 기자 피셜)
19/05/28 11:18
진통효과도 애매하죠. 진통은 수치가 없어요...... 그래서 앙케이트조사합니다.
환자들의 말에 의존한다는 것이지요. 저는 굉장히....... 애매한 부분이라 봅니다. 신약개발하는 사람들도 그렇게 보더라구요.
19/05/28 11:12
약효는 있다고 합니다. 문제가 되는게 첫번째가 700만원이나 되는 가격, 고가인 이유가 연골재생효과도 있을수 있다 라는것이였는데 유전자 변형한 것이 애초에 신장세포였으니 구라인거구요.(스테로이드 같이 만원 내외하는 가격에 맞을수있는 통증완화제는 존재) 둘째가 신장세포로 유전자변형치료제를 만드는 것 자체가 굉장히 위험한거라고 하더라구요. 신장세포를 인체 주입하는 약품에 애초에 못쓰게 하는데 썼다고. 코오롱은 방사선 치료했고 원재료가 문제 있을지 몰라도 과정에 문제없으니 계속 허가하라고 했다가 오늘 "안돼 돌아가 너고소" 당한겁니다.
19/05/28 11:04
아예 허위자료 제출인 상황이라고 보는 입장이라
약의 효과가 코오롱에서 이야기하던 치료와는 좀 많이 동떨어진 상황인것같네요. 핀트를 잘못 잡으셨... 약효가 문제가 아니고 물질이 다른게 문제죠. 애초에 국내에는 진통효과로 승인을 받은거고 진통효과 자체는 입증된거죠. 연골재생은 미국에서 증명하겠다고 하다가 이렇게 된거구요. 문제는 증식을 거의 하지않는 연골세포를 활발하게 증식하게 만드는 기술이 굉장히 개발하기 어려웠고 많은 회사가 거기서 나가떨어졌는데 그걸 코오롱이 해냈다고 해서 주목을 받은건데 그 기술의 핵심재료라고 기재했던 물질이 알고보니 다른 물질이었던거죠. pgr식으로 하자면 된장인줄 알았는데 또...
19/05/28 11:15
그럼 이렇게 이해하면 될까요? 다른 물질인데 진통효과는 있음 추가적으로 연골재생효과도 노리는 주사제였으나
뒷부분은 아예 없는 효과이고 오히려 발암물질인 상황?
19/05/28 11:05
이건 기사를 읽어도 잘 모르겠더라고요. 초기 실험은 성공했는데 이후 세포가 오염이 됐든 돌연변이가 생겼든간에 하여튼 약효가 없어진 거고 그걸 은폐한 것인가요?
19/05/28 11:08
대충 알고있어 완전히 정확한지는 모르겠습니다만
1. 연골을 주사해서 연골을 재생하려는 시도가 많았음 2. 연골이 지독하게 증식하지 않아 다 실패 3. 코오롱이 가칭 된장을 추가해서 해냈다고 주장 4. 국내 임상결과 진통 효과를 인정받아 승인 5. 미국 시장을 노리고 임상 진행(연골재생효과를 증명하겠다고 했는데 실제로 임상디자인은 아니었던가 아무튼 복잡해서 정확하게는 기억 안남) 6. 미국 임상도중 추가한 세포가 된장이 아니라 또...으로 발견 7. 처음부터 또...이었으니 상관없다라고 주장 8. 2년전부터 된장이 아니라 또...이었다고 인지했다는 증거가 발견 9. 응 아니야... 식약처 허가 취소 및 형사고발
19/05/28 11:09
짧은 지식으로 이해하기로는 그냥 첫 단계 부터 조작인거 같네요.
유전자 변형된 세포를 연골 유래 조직이라고 했는데 알고 보니, Hek293이라는 암세포와 유사한 증식력이 좋은 세포로 한 것 같네요. Hek293은 암발병 위험성이 높아 승인이 안날것으로 예상하고 연골조직으로 속인것 같아요
19/05/28 11:17
(수정됨) 기사들로 정황을 대강 추리해보자면 아마도,
목표는 연골재생 촉진에 큰 역할을 한다고 알려진 단백질 중 하나인 tgf-beta 를 연골세포의 유전자 내로 도입하여 tgf-beta 과발현 세포를 만듦으로써 연골재생을 극대화 한 세포 치료제 제작 이었을 테고 이를 위해서 먼저 2형제재의 주성분으로 밝혀진 태아 유래 신장세포(아마 293 HEK cell계열을 말하는 듯; 얘네도 종류마다 조금씩 차이는 있지만 이것저것 건드려서 바이러스 제작에 최적화된 세포 중 하나, 주 특징 중 하나가 무한에 가까운 증식...으로 체내 이식시 발암의 위험성이 큼)에서 tgf-beta를 포함한 바이러스를 제작 --> 이 바이러스를 연골 세포에 감염하여 tgf-beta 과발현 확인 및 바이러스가 연골 세포의 유전체에서 어느 부위에 들어가고 몇개가 들어갔는지 확인(예를 들어 발암억제 유전자를 코딩하는 부분에 끼어들어가면 그 세포로 인해 암 발생 가능)하는 과정을 포함한 복잡 다단하고 괴로운 안전성 평가 후 비임상-임상을 거쳐 효능평가를 해서 치료제로 사용 허가가 나는 과정인데... 왜 연골세포를 쓴다고 해놓고 그것이 바이러스 제작시 사용되었을 HEK cell이 되었는지...부분과 효능은 둘째치고라고 안전성 부분을 보장할 수 없는 세포의 사용/바이러스 도입 부위 분석이 제대로 되었는지에 대한 의문? 등이 주요 문제라고 생각합니다. 거기에 더해서 이미 세포주가 바뀌었다고 통보 받아놓고 왜 숨겼냐고....; 정상적인 과정을 거쳤다 하더라도 위와 같은 잠재적인 위험성(발암성에 관한 문제가 제일 큰)때문에 유전자 조작 치료제는 승인 나기가 굉장히 굉장히 어렵거든요( 전 세계적으로 볼 때도요). 유전자 치료제는 정말 대체재가 전혀 없는 말그대로 현대의학의 범위를 넘어서서 그냥 두다 죽는 병=_=; 을 잡기 위한 최후의 보루 같은 느낌으로 개발 중인게 대부분인데.... 물론 연골질환이 무척 고통스럽고 치료가 어려운 질환인 건 맞지만 이걸 타겟으로 나와서 와 효과가 정말 대박 쩌나보구나 했더니...
19/05/28 11:09
세포가 다른 것이라는 말 나올때부터 제정신인가 싶더라니 정말 작살났네요...
HEK293이 연골세포 대신 들어가면 현미경에 석사 초년생 앉혀놔도 알걸요.
19/05/28 11:46
제 짧은 지식으로도 이 말씀이 맞죠. 연구자들이나 관계자들이 절대 몰랐을리가 없다고 봅니다. 파이펫 좀 잡아봤다는 사람 중에 HEK셀을 보고 다른 세포로 착각하는 사람이 얼마나 되겠습니까.
19/05/28 11:20
줄기세포 분야 연구하는 입장에서는 자꾸 이렇게 사기를 쳐대니 진짜....빡칩니다 후....하지만 돈은 어마무시하게 벌었을 테니 잘 먹고 살겠죠...우리 연구비만 깎이고....
19/05/28 14:44
(수정됨) 세포치료제나 셀 테라피 한다고 하시면 됩니다. 왠지 달라보여서 아무도 안 물어봄(...)
그나저나 줄기세포는 한동안 또 침체기겠군요. 아우...
19/05/28 12:44
의약관련 시민단체에서 고소당했습니다.
그러나 식약처 입장에서는 제출된 자료로 판단할 수 밖에 없는 체제이긴 합니다. 예전에는 이미 FDA라는 최고 권위 기관이 승인한 약에 대해 국내 브릿징만 시켜주면 되는 역할이었기 때문에 수동적 심사로도 큰 무리가 없었는데, 국내 개발 신약이 차츰 늘어날 것으로 예상되는 시점에서는 문제가 있을 수 있는 사안에 대해 보다 적극적으로 심사를 해야할 필요성이 생겼죠.
19/05/28 12:11
문제가 되는 HEK293에 대해 잘 모르시는 분들을 위한 간단한 설명입니다.
기사에 보면 신장세포라고 나온 경우도 있고 신장유래세포라고 나오기도 하는데, 정확히 HEK293이라는 세포입니다. 어떤 분은 '아니 어차피 몸에 달린건데 신장 세포가 대신 들어갈 수도 있겠지' 하실지 모르지만, 이게 문제가 큽니다. 참으로 골때리게도 HEK293은 우리 콩팥에 붙어있는 그 멀쩡한 세포가 아니라는 겁니다. 우리 몸에 있는 세포는 적당히 세포분열을 하다가 때가 되면 분열을 멈춥니다. 양 극단에 분열 따위 하지 않는 신경세포와, 죽을 때까지 분열하는 줄기세포가 있습니다. 나머지 모든 세포는 그 사이 어딘가에 위치합니다. 피부 세포를 생각해 보시면 쉬운데, 한동안 분열하다 결국 죽어서 각질이 되고, 때를 밀면 사라집니다. 그 빈 공간은 새로 태어난 피부 세포가 메우게 되죠. 이런 일반적인 세포들을 primary cell이라 부릅니다. 지금 문제가 되는 HEK293은 (거의) 무한 증식하는 이상한 세포입니다. 웬만해선 죽지도 않고 신나게 크는 이런 이상한 친구들은 (continuous / established) cell line이라 부릅니다. Cell line 중에 유명한 것들로, 1951년에 운명한 환자의 자궁경부암 세포에서 유래한 최초의 세포주이자 불멸의 세포주인 HeLa cell, 293번의 삽질 끝에 배아에서 얻은 신장세포에다 아데노바이러스 유전자의 일부를 집어넣어 만들어 불멸화에 성공한 집념의 HEK293 (Human Embryonic Kidney + 일련번호 293) 등이 있습니다. 이 집념의 세포가 이번에 문제가 된 녀석입니다. 죽지도 않고 무한 증식한다.. 이상하게 뭔가 친숙한데 생각이 드실 겁니다. 네. 이거 암세포가 갖는 특징입니다. 다행스럽게도 HEK293은 불멸화된 세포고, 염색체 수가 대략 제정신이 아니기는 하지만 (64개짜리가;;), 암세포는 아닙니다. 문제는 이런 제정신이 아닌 세포가 몸에 들어가면 진짜 암을 유발할 수도 있다는 점입니다. 그래서 이런 걸 몸에 막 집어넣지는 못하게 돼 있습니다. 에볼라 걸려서 사경을 헤맨다면 모를까 무릎 덜 아프자고 암세포가 될 수도 있는 물건을 몸에 넣을 수는 없잖아요. 랩에서 세포를 키우다 보면 드물게 혼입이 될 수도 있기는 합니다. 특히나 잘 안 자라는 세포와 잘 자라는 세포를 한 시설에서 키우다 보면, 잘 자라는 세포가 어디 묻어있다가 안 자라는 세포네 집에 들어가서 막 자라버리는 일이 드물게 발생합니다. 물론 세포 크는 속도가 이상하니 극초기가 아니라면 내가 망했다는 걸 모를래야 모를 수가 없습니다. 게다가 cell 키우는 랩이라면 어디나 쓴다는 제일 흔한 세포주라서 실험실 밥 먹은 사람은 생긴것만 봐도 알아보는 HEK293 cell하고, 더럽게 안 자라기로 유명한 연골세포를 헷갈려요? 이건 말도 안 되는 비겁한 변명입니다. 제 머릿속에서 나올 수 있는 시나리오라면 고양이를 키우다가 댕댕이로 바뀌었는데 그걸 모를 정도로 어처구니없는 시스템 하에 공장을 돌리고 있었거나, 더럽게 안 크는 연골세포는 못 해먹겠으니 어찌됐든 잘 자라는 HEK293을 넣고, 그걸 넣으면 승인이 날 리 없으니 보고서에 사기를 쳤거나, 이 정도 외에는 상상이 안 갑니다. 정말 말도 안 되는 일이 벌어진 겁니다.
19/05/28 12:19
당연히 혼입될 수 있을 가능성이 제로라고는 말 못하지만 무슨 박테리아 컨탐도 아니고 세포치료제를 개발하는 GMP 기준하에 빡세게 관리되야 하는 시설에서 세포주가 뒤섞인다는 것은 정말 소오름입니다....그래서 저도 두번째 시나리오가 아닐까 생각합....
19/05/28 12:28
속였다가 차라리 정상적이지, 정말 저게 섞였는데 몰랐다는 것이 사실이라면 그게 정말 끔찍한 일이죠.. 약이 랜덤가챠로 나온다는 것 아닙니까;;;
19/05/28 12:49
국산 신약 바이오주 투자하시는 분들은, 절반의 투기라는 생각을 가지고 계셔야 합니다.
중단기 주가는 수요공급에 의해 결정되니 등락 과정에서 얼마든 이익을 볼 여지가 있지만, 해당 약제의 개발이 최종적으로 성공할 거라는 데에 풀베팅하는 건 94% 투기입니다. (6%는 1상 단계의 신약이 최종 허가 받을 확률 :)
19/05/28 13:08
미리 손절 못해서 들고있었는데 이로써 깔끔하게 천만원 날아가네요 크크크크크크
매수시점도 아주 예전이라 소송 참가도 안되는거같고ㅠㅠㅠㅠ
19/05/28 18:09
저 취준때 코오롱생명과학에서 인보사로 많이 홍보했었는데...
면접에서 떨어지고 많이 울었던 기억이 나네요. 정말 들어가고 싶었던 회사였는데 이렇게 될줄은...
19/05/29 00:13
주요성분: 연골세포 3: TGF-b1 과발현 연골세포 1 ----> 보시다시피 어디에도 줄기세포는 포함되지 않음. 하지만 줄기세포 연구자들은 영원히 고통받겠죠. 이건 어디까지나 유전자치료제.
적응증 및 치료기전: 골관절염 환자에 인보사를 이식하면 주변 대식세포를 M2 대식세포로 변환시켜 면역체계를 좋게 변화시켜줌 ---> 아마 연골세포에서 분비되는 TGF-b1이 환경을 변화시켜주는 주요원인일듯. 이렇듯 TGF-b1은 인보사의 가장 핵심인자!!! 약효 관련내용: 비임상, 2상에서는 연골회복에 유의미적인 변화를 가져왔음. 하지만 3상에서 연골회복에 유의미적인 결과를 얻지 못함. 그 결과 (어쩔수 없이) 통증완화로 품목허가를 받음. --> 바꿔말하면 통증완화에서는 분명한 효과가 있음. (HEK 세포에서 TGF-b1이 마구 분비가 되는데 당연히 효과가 있었겠지). 학회에서 통증완화의 유의미성에 관해 치열한 토론이 있었음. 통증완화의 정량적 측정은 환자의 마음(의지)에 의해 결정이 되는데 블라인드테스트에 있어서 공정하지 못했다는 태클이 굉장히 많았었음.
19/05/29 00:48
이거 미친 이야기 인데요. TGF-B1의 경우 대식세로 Rolling에 대해 바꿀수 있는 경우에 수가 만만하지 않고 Binding Affinity가 어떻게 되느냐에 따라 상당부분 달라집니다. 그리고 통중완화부분의 경우 환자 상태가 아니라고 신경절 즉 Neuropathy부분에 대해 확인할 수 있는 방법이 있긴 합니다만 글쎄요. 근데 이런거 저런거 제외하고 아예 임상 자체에 대한 시료가 바뀌었따면 이건 아예 취소 시켜야 합니다, 대학원생 석사 실험에도 있을수 없는 일입니다.
19/05/29 01:13
- 신장세포인게 왜 문제야?
종양원성을 가지고 있는 세포이기 때문!! --> 신장세포라는 표현은 위험성을 작게 보이기 위한 코오롱의 수작인듯. HEK cell을 직접 키우면서 이게 신장유래 세포인지 모르는 사람도 종종 있고, 가끔 "이거 암세포 아니에요?" 라고 묻는 순진한 친구들도 있음. 이렇듯 딱 보면 암세포 같은 느낌적느낌이 암처럼 무럭무럭 자라남. 또 다른문제는 HEK cell은 레트로바이러스를 생산하는 세포임. 레트로바이러스는 random integration에 의한 암발생 위험, 잘 없어지지도 않고, 다른 세포를 쉽게 감염시킴. 레트로바이러스에 감염된 연골세포는 치료제로 사용가능하나, 레트로바이러스를 생산하는 신장세포는 절대로 쓸수 없음. 무엇을 상상하든 그 이상으로 위험한 세포임. 코오롱에서 비임상, 임상1상 등을 통해 안전성을 확보했다고 하는데 논리적으로 맞지않음. 연골세포의 안전성과 HEK세포의 안전성을 평가하는 기준 자체가 다름. 만약 HEK세포였으면 임상1상을 하기 위한 시간과 비용이 몇배 더 필요함. - 갑자기 형이 거기서 왜 나와? 그렇다면 도대체 연골세포가 아니라 왜 HEK 세포가 거기에 있었을까. 딱 보면 레트로바이러스를 생산할 때 HEK 세포가 섞이고 이것이 연골세포에 오염이 되었고, 잘 자라는 HEK 세포가 우점이 된거 같지만....이게 동네 실험실에서 하는 것도 아니고 대한민국 최초의 유전자치료제 만드는데 이렇게 막 했을까요? 바이러스 생산하면 filtering 하는건 기본 중의 기본입니다. 중간중간 품질관리도 했을테고.....온갖 점검을 다 했지만 소량의 HEK 세포가 첨가되었다고 치더라도 이게 수만 혹은 수십만명을 치료할 수 있는 양이 되려면 많은 subculture를 해야했을테고....그러면 연골세포가 아니란게 금방 들통났을거에요. 참고로 신장세포로 판명난 것은 Master Cell Bank 입니다. 2004년인가 만들어진 거라 하는데 이게 GMP에서 만들어진건지는 모르겠어요. 최근에 만들어지는건 당연히 GMP 내에서 생산되겠지만, MCB는 실험실 수준에서 만들고 나중에 동등성 평가를 통해 인정받았을 수도 있어요. GMP내에서 만들어졌는데 이런 실수가 발생한 것을 보고, 혹자는 우리나라 바이오기술 수준에 대해 의심을 하겠지만 GMP 공정이란게 호락호락한게 아니라서요. 진짜 엄청 매우 빡세게 합니다. 보통 GMP 시설임대 하려면 하루에 천만원이라 생각하시면 되요. 하루에 천만원씩 들여가면서 실험하는데 절대 대충일리가 없죠.
19/05/29 01:47
- 제가 생각하는 시나리오
바이오 쪽 뿐만 아니라 어디든 마찬가지겠지만, 실험하다보면 죽어라 안됩니다. 연골세포는 잘 자라지도 않아~ 바이러스 감염도 잘 안돼~ 감염시켜도 TGF-b1분비도 안돼~ 난관의 연속이었을겁니다. 제 경험상 연골세포 subculture를 1주일에 한번씩 했어요. 1주일에 한번 랩미팅하는데 subculture가 1주일에 한번이라니.... 미팅 때마다 깨졌습니다.... 시간은 없어 욕은 먹어 이러다 짤리겠어 하다보면 유혹에 빠지게되죠. HEK cell은 연골세포의 단점을 모두 커버합니다. 언론에서는 HEK cell이 오염되었다 정도로 얘기하는데 싹 다 HEK cell일 수도 있어요. 아무도 성공하지 못하는 실험을 누군가 (실수든 고의든) 성공시켰을 때, 칭찬받고 인정받으면 다시 돌아오기 쉽지 않죠. 어차피 팀장급이 직접 실험하는 것도 아니고 현미경 사진 찍어서 보여주는 것만 볼텐데....보다보면 보고 싶은것만 보이기도 할테고... 그 때 MCB 만든 연구원이 가장 잘 알고 있을텐데 퇴사했다고 하고, 이제와서 책임을 물을 수도 없는 노릇이고... 연구원이 조작했을 가능성이 가장 높다고 생각합니다. 물론 이건 시스템적인 문제라 결국 코오롱에서 책임을 지겠지만 말입니다.
19/05/29 06:53
인보사 뿐만 아니라 각종 천연물 신약 등 관절염을 타겟으로 하는 국내신약들 문제 있다고 생각합니다.
허가 과정이나 임상 데이터 등 내막을 들여다 보면 못믿을 약들이 너무 많습니다.
19/05/29 09:51
잠시나마 코오롱티슈진 주식을 갖고 있었는데..(저는 100여만원 손실) 환자 1000명넘게 평생 추적조사 해야하는데, 비용하며 소송들어오면 그야말로 노답이 되겠네요.
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